Nature科学家首次利用AI独立设计抗体

“

科学家首次使用人工智能（AI）成功设计出全新的抗体，这一成就被视为该领域的里程碑。通过AI工具RFdiffusion，研究人员能够设计出能识别特定细菌和病毒蛋白区域的抗体。尽管这些抗体尚未达到临床应用标准，但这一进展预示着AI在抗体设计和药物开发中的潜力。

科学家们首次利用生成式人工智能（AI）技术成功创造出全新的抗体，这一成果预示着AI在价值数千亿美金的治疗性抗体市场中的潜在应用前景。这项尚未经过同行评审的初步研究发表在生物预印本平台bioRxiv上。

传统上，抗体——这些能够紧密结合疾病相关蛋白的免疫分子——的制造过程既昂贵又耗时，通常涉及对动物进行免疫或筛选数以万计的分子。而AI工具的出现，有望简化这一过程，实现抗体设计的“民主化”，西雅图华盛顿大学的计算生物化学家Nathaniel Bennett如是说。他预测，未来十年，我们将通过这种方式设计抗体。

牛津大学的免疫信息学家Charlotte Deane认为，这项研究是将AI蛋白质设计工具应用于制造新抗体的重要一步，展现了巨大的潜力。

Bennett及其团队使用了他们去年发布的AI工具RFdiffusion，该工具已经改变了蛋白质设计的游戏规则。RFdiffusion能够帮助研究人员设计出能够紧密结合目标蛋白的迷你蛋白。但这些定制蛋白与抗体在结构上大相径庭，后者通过其柔性环识别目标，而这一特性在AI建模中一直是个难题。

为了解决这一挑战，由计算生物物理学家David Baker和计算生物化学家Joseph Watson共同领导的研究团队对RFdiffusion进行了改进。该工具基于类似于生成图像的AI（如Midjourney和DALL·E）所使用的神经网络。通过在数千个实验确定的抗体结合结构和现实世界中的其他抗体样交互实例上训练，他们对网络进行了精细调整。

利用这种方法，研究人员设计了数千种能够识别细菌和病毒蛋白特定区域的抗体——包括SARS-CoV-2和流感病毒用于侵入细胞的蛋白——以及一个癌症药物靶标。他们在实验室中制造了部分设计，并测试了这些分子是否能够成功结合目标。

Watson表示，大约有10%的抗体设计达到了预期效果，这一成功率低于其他类型的AI设计蛋白。研究人员使用冷冻电子显微镜技术确定了一种流感抗体的结构，证实其能够识别目标蛋白的预期部分。

尽管已有少数公司开始利用生成式AI辅助开发抗体药物，但RFdiffusion生成的抗体离临床应用尚有一段距离。成功设计的抗体与目标的结合力并不强，而且任何用于治疗的抗体都需要经过序列修改，以类似于自然人类抗体，避免引发免疫反应。

目前的设计属于单域抗体，类似于骆驼和鲨鱼中的抗体，而非基于更复杂蛋白的几乎所有批准的抗体药物。Deane指出，这些类型的抗体更易于设计和研究，因此首先设计这类抗体是合理的。“但这并不减少它作为通往我们所需方法的一步的价值。”

Watson强调，这是一项原理验证工作，但他希望这一初步成功能够为抗体药物的设计开辟新的道路，实现一键式设计。“这确实感觉像是一个里程碑式的时刻，它真正展示了这是可能实现的。”